О детстве и юношеских годах Ивана Ивановича Лепёхина известно мало. По кратким записям в делах академической гимназии и по заметкам, написанным его друзьями и учениками, можно представить, как десятилетний мальчик, сын солдата, начал свой трудный и многострадальный для человека «худородного» происхождения путь в науку.

Иван Иванович родился в Петербурге 10 сентября 1740 г. Сведений о его родителях почти не сохранилось. Его отец, солдат Семёновского полка, был однодворцем и «не имел нужных средств воспитать сына своего, в котором усматривал способность и охоту к наукам». Он открыл ему путь в гимназию академии наук.

Лепёхин поступил в академическую гимназию весной 1751 г. Жалованье, положенное гимназистам, было крайне скудно. Солдатскому сыну Лепёхину, вероятно, приходилось терпеть немало лишений. Таким образом, Лепёхин прожил девять лет.За время обучения Лепёхина в гимназии в числе его учителей были ученики М.В Ломоносова Николай Поповчев и Антон Барсов, даровитые студенты, впоследствии профессора Московского университета. Также влияние на Ивана Ивановича, несомненно, оказал С.П. Крашенинников – известный путешественник, участник Второй Камчатской экспедиции, являющийся во времена обучения Лепёхина ректором академической гимназии и университета. Он более чем кто-либо из других наставников мог пробудить в юноше горячее желание совершенствоваться в естественных науках и вызвать первый интерес к далёким путешествиям, к исследованию малоизвестных стран.

В 1760 г. Лепёхин был зачислен в университет. Там он пробыл два с половиной года. В 1762 г. студент академического университета И.И. Лепёхин был направлен в Страсбург для усовершенствования знаний. Наряду с занятиями по ботанике и натуральной истории он с интересом изучал анатомию и патологию. Вместе с профессором Лобштейном Лепёхин ходил к его пациентам, прописывал рецепты. Но Лепёхин готовился стать не врачом, а натуралистом, и в области естественных наук его во многом не мог удовлетворить Страсбургский университет, где все эти науки рассматривались главным образом с точки зрения важности их для медицины. Те знания, которые не давали лекции, приобретались самостоятельной работой. 6 августа 1766 г. Лепёхин в донесении академии заявил, что просит разрешения покинуть Страсбург и высказал намерение побывать в Цюрихе, чтобы пополнить знания по минералогии и познакомиться с альпийской флорой. Как явствует из этого письма, Лепёхин не стремился сам к получению учёной степени доктора медицины в Страсбургском университете, но канцелярия Академии наук, очевидно, не удовлетворила его просьбы. Оставшись в Страсбурге, он защитил там в следующем году докторскую диссертацию. В мае 1767 г. Лепёхину была присвоена учёная степень доктора медицины.

В Петербург Лепёхин вернулся осенью 1767 г. Там он находился недолго, был избран адъютантом Академии наук и вскоре назначен руководителем одного из отрядов академических экспедиций, направленных в 1768 г. в разные районы страны. До 1772 г. экспедиция под его руководством исследовала Поволжье, Урал и Север Европейской части России. В отряд И.И. Лепёхина были включены три гимназиста, рисовальщик, чучельщик и стрелок. Самым главным документом, рассказывающим об этой экспедиции, являются «Дневные записки путешествия доктора и Академии наук адъюнкта Ивана Лепёхина по разным провинциям Российского государства». В них подробно описываются растения, звери, птицы, насекомые, рыбы; говорится о земледелии, промыслах, быте народа, обычаях, верованиях, языке. На страницах «Записок» изображены и прикаспийские степи, и Уральские горы, и Архангельский край, и беломорские острова.